El Mariachi (Antonio Banderas) po tragicznej śmierci żony Caroliny (Salma Hayek) i córeczki pogrąża się w depresji. Pewnego dnia odnajduje go skorumpowany agent CIA, Sands (Johnny Depp). Chce, żeby wykonał on dla niego pewne zadanie. Generał Marquez (Gerardo Vigil) przygotowuje na zlecenie narkotykowego bossa Barilla (Willem Dafoe) zabójstwo prezydenta Meksyku. El Mariachi ma zabić generała. Muzyk zgadza się bez wahania, gdyż to właśnie Marquez jest odpowiedzialny za śmierć jego żony i córki. Wyrusza w drogę wraz ze swoimi przyjaciółmi Lorenzem (Enrique Iglesias) i Fideo (Marco Leonardi). Na swojej drodze spotyka też przebywającego w Meksyku amerykańskiego gangstera, Billy'ego Chambersa (Mickey Rourke), któremu znudziła się już służba u Barrilla oraz byłego agenta FBI, Jorge Ramireza (Rubén Blades), pragnącego zemścić się na narkotykowym bossie za śmierć swojego partnera.