Rok 1959. Agenci Biura Badań Paranormalnych i Obrony, Hellboy (Jack Kesy) i Bobbie Jo Song (Adeline Rudolph), otrzymują zadanie przetransportowania pociągiem toksycznego pająka do swojej siedziby. Gdy przekraczają Appalachy, stworzenie nagle rośnie, doprowadza do katastrofy i ucieka. Hellboy przypuszcza, że przyczyną zdarzenia, były nadprzyrodzone moce związane z okolicą. On i jego towarzyszka docierają do tajemniczej społeczności praktykującej kult zła. Wkrótce przekonują się, że trafili w sam środek walki mrocznych potęg, które czerpią siłę nie z tego świata. Z pomocą pastora Wattsa (Joseph Marcell) oraz zbiegłego żołnierza Toma Ferrella (Jefferson White) muszą udaremnić rytuał wskrzeszenia demonicznej istoty. Losy komiksowego bohatera stworzonego przez przez Mike'a Mignolę.